Nanomedicine và hàng rào sinh học của cơ thể

Thuốc nói chung muốn phát huy tác dụng phải được tiếp thụ và phân bố tại đích tác động mong muốn. Tuy nhiên, muốn đi đến được đích tác động, các phân tử thuốc phải vượt qua được các hàng rào sinh học của thân thể. Và hàng rào sinh vật học cũng chính là cơ chế tự bảo vệ của cơ thể khỏi sự thâm nhập của các chất độc cũng như các chất ngoại sinh. Nhiều loại thuốc có tác dụng khi nghiên cứu trong phòng thể nghiệm (in vitro) nhưng lại thất bại khi thí điểm trên động vật hoặc trên người cũng phần lớn là do không thể xâm nhập qua hàng rào sinh vật học của thân để đến được đích tác động. Một trong những ưu điểm vượt trội của các thuốc khi được bào chế dưới dạng nano là có thể cải thiện khả năng xâm nhập qua các hàng rào sinh vật học và sự phân bố của thuốc đến các vị trí tác động mong muốn.

Hàng rào sinh học của thân thể là gì?

Dưới góc độ tổng quát, hàng rào sinh học về mặt thực chất là các lớp tế bào được sắp đặt với nhau để ngăn cách các khoang chứa cũng như các cơ quan khác nhau trong thân. Có thể kể đến một số hàng rào sinh học của thân thể như hàng rào biểu mô (ruột, ống thận), hàng rào máu não, hàng rào nhau thai. Dưới góc độ các cơ quan, hàng rào sinh học của các cơ quan chính là các lớp tế bào biểu mô lớp ngoài cùng của các cơ quan và hàng rào nội mô huyết quản (ngăn cách giữa mao quản và các tế bào nội mô). Dưới góc độ tế bào, hàng rào sinh vật học của tế bào chính là màng tế bào ngăn cách giữa môi trường nội bào và ngoại bào.

Các hạt nano thường quá lớn để thấm vào một số mô (ảnh trên) và các hạt nano mới nhỏ hơn nên có thể đi qua các mô này (ảnh dưới).

Dù dưới định nghĩa hay xét dưới giác độ nào đi chăng nữa, hàng rào sinh học đều có chức năng cản ngăn sự xâm nhập của các chất ngoại sinh để bảo vệ thân, và đây cũng là một trong những duyên do dẫn đến sự phân bố khác nhau của thuốc ở các khoang dịch thể (ví dụ như dịch vị, huyết tương, nước giải, dịch não tủy...). Nói chung, thuốc đối với thân thể cũng là các chất ngoại sinh, chính nên chi, các hàng rào cũng cản trở đáng kể sự thâm nhập của thuốc đến các vị trí mong muốn. Để đi qua được các hàng rào sinh vật học của thân thể, các thuốc phải có các tính chất vật lý, hóa học, sinh vật học phù hợp (kích tấc, độ phân cực, điện tích). Hay nói cách khác, việc đi xuyên qua các hàng rào này là có tính chọn lựa và duyệt y các cơ chế khác nhau. Một ví dụ tiêu biểu như trong trường hợp của dopamine, một chất dẫn truyền thần kinh có vai trò quan yếu đối với bệnh Parkinson (khó kiểm soát vận động, run tay, run chân thường gặp ở người lớn tuổi). Do dopamine không đi qua được hàng rào máu não nên việc dùng trực tiếp dopamine bằng đường uống hay đường tiêm tĩnh mạch không mang lại hiệu quả điều trị đáng kể đối với bệnh Parkinson.

Lợi thế của nanomedicine

Trong việc ứng dụng công nghệ nano trong điều trị, các nhà khoa học không chỉ có thể tạo ra hoạt chất, vật liệu sinh vật học có kích tấc nano (từ 10nm đến 100nm) để cải thiện độ tan, tăng cường khả năng hấp thu vào thân; mà còn hướng đến tạo ra các hệ mang thuốc có các thuộc tính ưu việt để đưa thuốc đến các vị trí mong muốn mà các phân tử thuốc thông thường không thể đến được hoặc phân bố không hiệu quả.

trước nhất, phải kể đến hiện tượng lưu giữ và thẩm thấu tăng cường, một trong những đặc tính ưu việt của nanomedicine trong việc đổi thay khả năng đi qua hàng rào sinh học của thân so với các phân tử thuốc bình thường. Do có kích thước trong khoảng từ 10 đến 100nm, tại đó, nanomedicine gặp khó khăn trong việc khuếch tán qua các kênh bàn bạc có kích tấc bé ở các cơ quan thường nhật nhưng lại dễ dàng khuếch tán và hội tụ vào các vị trí bệnh lý (như khối u, vùng bị thương tổn...) do kích tấc các kênh bàn bạc ở các vị trí này thường lớn hơn để đáp ứng cho nhu cầu cao dùng oxy và các chất dinh dưỡng. Chính vì vậy, các thuốc nano có khả năng tập hợp cao hơn ở các vùng bệnh lý và ít gây ảnh hưởng đến các vị trí khác trong cơ thể. Nhờ đó, có thể điều trị một cách hướng đích, hiệu quả tại vị trí mong muốn và giảm các tác dụng không mong muốn đến các vị trí, cơ quan khác của cơ thể.

Hơn nữa, nhờ kích thước lớn hơn các phân tử thuốc hòa tan thông thường, thuốc nano có thể ở lại trong hệ tuần hoàn lâu hơn, và kéo dài tác dụng của thuốc, giảm số lần dùng thuốc, duy trì nồng độ thuốc trong ngưỡng điều trị mong muốn. tỉ dụ như thuốc doxil, một trong những thuốc nano trước tiên được chấp thuận và cấp phép lưu hành trên thị trường để điều trị ung thư. Trong đó, doxorubicin (thuốc dùng trong hóa trị) được đưa vào trong một hệ liposome mang thuốc có kích thước nano. Bệnh nhân sử dụng doxil ít gặp phải các tác dụng phụ đáng kể như khi dùng các thuốc hóa trị thường ngày.

Các hạt nano tấn công vào khối u phổi.

Bên cạnh việc kiểm soát kích thước để thay đổi khả năng phân bố của thuốc (cơ chế về mặt vật lý), các nhà khoa học trong lĩnh vực nano còn hướng đến tạo ra những hệ nano mang thuốc có thể vượt qua hàng rào sinh học phê chuẩn các cơ chế khác về mặt hóa học, sinh vật học. Khi ở bên trong thân thể, các hệ nano mang thuốc tải các thuốc bên trong thâm nhập qua các hàng rào sinh vật học một cách hiệu quả. Nhìn chung, có các cơ chế xuyên màng đốn sau: Khuếch tán trực tiếp qua lớp lipid, khuếch tán qua các lỗ thân nước, xuyên màng qua các chất mang, và xuyên màng duyệt y cơ chế nhập bào và thải bào. Trong đó xét về mặt hóa học, bằng cách thay đổi độ thân nước và thân dầu và điều chỉnh thiết kế bề mặt, mà các hệ nano mang thuốc có thể xuyên màng tốt hơn do bản tính của các hàng rào sinh học là các lớp tế bào sắp đặt với nhau. Trong đó, nano micelle và liposome chính là những hệ mang thuốc giúp vận chuyển thuốc đi qua các hàng rào sinh học một cách hiệu quả. ví dụ như trong một nghiên cứu gần đây ban bố trên tùng san International Journal of Pharmaceutics của tác giả Kensuke Yotsumoto, thuốc indomethacin được chuyên chở trong hệ polymer micelle có khả năng thấm qua da tốt hơn đáng kể so với thuốc indomethacin thường ngày.

Dưới góc độ sinh học, do kích tấc của các thuốc nano nhỏ hơn các phân tử thuốc ở dạng hòa tan bình thường, nên các hệ mang thuốc nano liền tù tù qua cơ chế nhập bào (endocytosis) thay vì cơ chế khuếch tán thường nhật. Tuy nhiên, quá trình nhập bào thường theo cơ chế sinh vật học thường ngày được điều khiển bởi các receptor và phức hợp đặc hiệu giữa chúng. Chính do vậy, nhờ việc gắn lên trên bề mặt của các hệ nano mang thuốc các hoạt chất sinh học có khả năng gắn đặc hiệu với các receptor trên bề mặt tế bào, các nhà khoa học có thể cải thiện đáng kể khả năng đi vào (nhập bào) và đi ra (thải bào) của các hệ nano, nhờ đó có thể mang thuốc đi qua các hàng rào sinh học cũng như xâm nhập vào các tế bào tại vị trí mong muốn. Có thể kể đến một số kỹ thuật đang được nghiên cứu hiện thời như nhập bào điều hòa bởi receptor insulin, nhập bào điều hòa bởi receptor transferrin...

Nhờ đó, các hệ nano có thể mang thuốc xâm nhập qua các hàng rào sinh học của thân thể và phân bố đến các vị trí mong muốn, thậm chí có thể đi qua hàng rào máu não và đưa thuốc đến tâm thần trung ương. Một nghiên cứu vừa được ban bố trên tùng san khoa học Nature Communication vào tháng 08/2019, tác giả Anna Galstyan và cộng sự đã chế tác thành công nano polymer có khả năng chuyên chở kháng thể đơn dòng (dùng trong liệu pháp miễn dịch) đi xuyên qua hàng rào máu não để hướng đến điều trị khối u trong não bộ. Nghiên cứu đã phần nào giải quyết khó khăn trong điều trị u não liên hệ đến khả năng đi qua hàng rào máu não kém của các liệu pháp điều trị thường ngày.

ThS. DS. Bùi Đức Trí